Диеногест

dienogest

Диеногест – новый гестагенный компонент ОК и ЗГТ. (17alfa-cyanomethyl-17beta-hydroxy-4,9-estradien-3-one) является новым типом 19-норпрогестинов, имеющих группу 17альфа-цианометила вместо 17альфа-этинил группы, типичной для всех других производных 19-нортестостерона. Добавочная двойная цепь в кольце В и индивидуальные особенности структуры определяют уникальные свойства диеногеста.

Диеногест относится к новому классу "гибридных" гестагенов и сочетает типичные особенности 19-нортестостерона и производных прогестерона. Общие с 19-норстероидами свойства диеногеста следующие: высокая биодоступность при оральном применении, короткий период полувыведения, выраженное трансформированное действие на эндометрий, эффективное подавление овуляции и контроль менструального цикла при комбинации с этинилэстрадиолом при ОК. Умеренно выраженное антигонадотропное действие, антиандрогенная активность, плохая пенетрация через кожу и дозы для контрацепции в миллиграммах являются общими для диеногеста и производных прогестерона (табл. 1). Но некоторые свойства характерны только для диеногеста, такие как селективность к рецепторам прогестерона без других гормональных эффектов, отсутствие неблагоприятного влияния на различные метаболические процессы.

Применение диеногеста для ОК
Комбинация 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста “ Valette” успешно применяется в Германии в качестве ОК. В России аналогичный оральный контрацептив зарегистрирован под названием "Жанин". Контрацептивный эффект комбинированных эстроген-гестагенных препаратов основан главным образом на действии прогестинов, а контроль менструального цикла зависит от эстрогенов. Поэтому диеногест в дозах 0,5, 1, 1,5 и 2 мг был использован при нормальном менструальном цикле для определения дозы препарата, которая подавляет овуляцию [6]. В различные дни цикла до и во время применения диеногеста определяли концентрацию в сыворотке крови 17бета-эстрадиола, прогестерона, ФСГ и ЛГ и сравнивали эти показатели. Концентрация прогестерона ниже 9,55 нмол/л свидетельствовала об ановуляторном цикле, 9,55–29 нмоль/л –о лютеиновой недостаточности, выше 30 нмоль/л – о полноценной лютеиновой фазе цикла. На основании результатов этого исследования была определена доза диеногеста, ингибирующая овуляцию – 1 мг в день. Эта доза сравнима с таковой производных прогестерона – ципротерона ацетата и хлормадинона, но значительно превышает дозу для подавления овуляции производных 19-нортестостерона – гестодена (0,04 мг) и дезогестрела (0,06 мг).

Подавление овуляции экзогенными прогестинами объясняется их влиянием на гипоталамо-гипофизарную функцию: отсутствует пик ЛГ в середине цикла и увеличение секреции ФСГ, необходимые для созревания первичного фолликула. Подавление овуляции диеногестом, как показали исследования Schleussner и соавт., вероятно, связано с периферическим воздействием на яичники, тогда как центральное антигонадотропное действие очень слабое. Женщины с регулярным менструальным циклом получали в течение 21 дня ежедневно или 2 мг диеногеста, или 2 мг диеногеста в комбинации с 0,03 мг этинилэстрадиола. Определяли концентрацию прогестерона, ФСГ и среднюю частоту пульсации ЛГ. Неожиданно было обнаружено, что диеногест не подавляет частоту пульсации ЛГ и уровень ФСГ. Однако комбинация диеногеста с 0,03 мг этинилэстрадиола в значительной степени подавляла секрецию гонадотропинов.
Выраженный периферический гестагенный эффект диеногеста проявляется также в его сильном трансформирующем влиянии на эндометрий по сравнению с другими прогестинами. При использовании комбинированных ОК пролиферация эндометрия происходит под влиянием синтетических эстрогенов – этинилэстрадиола. Прогестины вызывают секреторную трансформацию эндометрия, подобную действию прогестерона при нормальном менструальном цикле. Как показывают клинические исследования, для полной трансформации эндометрия достаточно 6,3 мг диеногеста на цикл.

Возникает вопрос, вызывает ли диеногест только секреторные изменения в эндометрии или даже атрофию? Этот эффект не подтвержден в исследовании Kohler: в течение 6 мес пациентки с эндометриозом и бесплодием получали 2 мг диеногеста или 5 мг норэтистерона ацетата ежедневно. Частота наступления беременности была статистически выше после лечения диеногестом. Подсчет утеротропного индекса (отношение дозы гестагена, ингибирующей овуляцию, к дозе, вызывающей трансформацию эндометрия) – УИ – показал выраженную диссоциацию между гонадотропным (подавление овуляции) и утеротропным действием диеногеста и благоприятное его влияние на матку. Этот феномен имеет большое значение при использовании диеногеста для ЗГТ.

Антиандрогенное действие стероидных гормонов осуществляется на клеточном уровне, а также в результате подавления функции гипофиза, что приводит к снижению секреции андрогенов. Антиандрогенный эффект активного вещества осуществляется за счет следующих процессов: конкурентный или неконкурентный антагонизм к андрогенным рецепторам; локальное подавление биосинтеза андрогенов или ускорение их метаболизма и экскреции; блокада энзимной трансформации тестостерона в 5-альфа-дигидротестостерон (ДГТ) в органах-мишенях в результате подавления 5-альфа-редуктазы; снижение секреции ЛГ гипофизом, что приводит к снижению продукции тестостерона.

Диеногест в отличие от других гестагенов-производных тестостерона не обладает андрогенным действием. Антиандрогенное действие диеногеста особенно значительно проявляется на клеточном уровне. In vitro диеногест подавлял пролиферацию клеток простаты, стимулированную андрогеном RU-1881 (метилтриенолон), намного сильнее, чем ципротерона ацетата. В культуре ткани яичников диеногест ингибировал фермент цепи синтеза андрогенов; этот эффект был сопоставим с ципротероном ацетата. В эксперименте in vivo на крысах-самцах показано, что после удаления гонад и заместительной терапии тестостероном введение диеногеста оказывает выраженное антиандрогенное действие – препятствует росту семенных пузырьков и увеличению массы простаты. Антиандрогенное действие диеногеста составляет приблизительно 40% от антиандрогенной активности ципротерона ацетата.

В клинических условиях в механизме антиандрогенного действия диеногеста имеет значение и то, что диеногест не связывается с транспортным глобулином, переносящим тестостерон (ГСПС) и не вытесняет из него андроген, уровень свободного андрогена плазмы крови уменьшается, также снижается ЛГ и наблюдается блок синтеза андрогенов в яичниках.

Антипролиферативное действие диеногеста
Комбинация эстрогенов и прогестинов с целью ОК и ЗГТ широко применяется в последние годы; эпидемиологические исследования проводятся для оценки риска и преимуществ этих комбинаций. Важным положительным фактором является снижение частоты рака эндометрия в связи с ингибиторным действием на эндометрий прогестинов и рака яичников вследствие подавления овуляции.

Широко обсуждается проблема рака молочных желез при заместительной гормональной терапии. Данные исследований свидетельствуют о том, что длительность гормональной терапии, не превышающая 5 лет, не увеличивает риск рака молочных желез. При длительном применении гормональной терапии, особенно это касается эстрогенов, нельзя исключить увеличение риска этого заболевания. Невозможно пока оценить роль прогестинов в этой комбинации гормонов.
Таким образом, появление новых стероидных гормонов с антипролиферативной активностью имеет большое практическое значение. Производные гидроксипрогестерона, такие как медроксипрогестерон ацетат, обладают туморингибирующей активностью. Однако было показано при исследовании на клетках MCF-7 рака молочной железы человека, что 19-норпрогестины (норэтиcтерон, 3-кетодезогестрел и гестоден) имеют выраженную пролиферативную активность. Поэтому было изучено влияние диеногеста на клетки опухоли молочной железы.
Клетки MCF-7 рака молочной железы человека были трансплантированы мышам, которым после овариэктомии вводили эстрогены, а затем применяли медроксипрогестерон ацетат, тамоксифен или диеногест. Первые два препарата значительно уменьшали размеры опухоли при дозах 100 и 10 мг/кг/день соответственно. Диеногест оказывал эффект уже при дозе 0,001 мг/кг/день. А) Медроксипрогестерон ацетат (МПА) и тамоксифен (ТАМ) в сравнении с контролем (солевой раствор). В) 17-бета-эстрадиол (Е-2) в комбинации с различными дозами диеногеста (DNG) в сравнении с Е-2.

В другом исследовании изучали влияние различных прогестинов на пролиферативные клетки L1210 лейкемии мышей. Было обнаружено, что диеногест эффективно ингибирует рост клеток лейкемии. Однако производные прогестерона, а именно ципротерон ацетат, хлормадинон ацетат и сам прогестерон, были более активными, чем диеногест. В отличие от результатов исследования Blagosklonny и Neckers было обнаружено, что 19-норпрогестины (норэтиcтерон ацетат, левоноргестрел, гестоден и 3-кетодезогестрел) не обладают антипролиферативной активностью.
Представляет интерес вопрос о том, существует ли связь между влиянием различных прогестинов на эндометрий и на ткань молочных желез. Нет сомнения в протективном действии прогестинов на эндометрий, но нельзя утверждать, что такое же благоприятное действие они оказывают на молочные железы. В отличие от эндометрия митотическое деление клеток в ткани молочных желез достигает максимума в лютеиновую фазу цикла. Этот факт может неправильно интерпретироваться как эффект прогестерона; такие же процессы происходят при использовании комбинированных ОК уже в фолликулиновую фазу цикла, а синтез прогестерона подавляется.

Сравнительный анализ различных доз прогестинов, трансформирующих эндометрий и способных стимулировать рост клеток рака молочной железы, не выявил корреляции между этими двумя процессами. Это свидетельствует о том, что прогестины с выраженным утеротропным действием не являются стимуляторами роста клеток рака молочных желез.

Исследования безопасности и влияния на функцию печени
Широкие токсикологические исследования не выявили какого-либо потенциального риска, связанного с диеногестом, на основании обзора данных, представленных в статье доктора Hoffmann. В исследованиях на крысах и собаках диеногест даже в высоких дозах в течение 6 мес не вызывал функциональных и морфологических нарушений в печени, почках, костном мозге, а также в системе коагуляции крови. Диеногест не вызывал нарушений развития плода, не проявлял генотоксических и онкогенных свойств. В специальных исследованиях показано, что диеногест не стимулировал рост пренеопластических очагов в печени крыс.
Исследования влияния диеногеста на функцию печени показали, что диеногест не изменяет активность цитохром-Р-450-зависимых ферментов печени и не нарушает окислительный метаболизм ксенобиотиков (нифедипина, метамизола, кофеина). Очевидно, это связано с отсутствием у диеногеста С-17-этинильной группы. В клиническом исследовании у 101 женщины 17–45 лет, получавших диеногест в дозе 2 мг/сут с целью лечения эндометриоза в течение 24 нед, не выявлено нарушений функции печени, оцениваемой по уровню АЛАТ, АСАТ, ГГТ, ЩФ, ЛДГ и билирубина в крови.

Заключение
В настоящее время очень важно знать, что агонисты и антагонисты половых гормонов оказывают специфическое действие на гормонально-зависимые органы и ткани. Это может быть использовано для создания новых контрацептивных средств, которые обладали бы влиянием на органы-мишени. Такие лекарственные средства могут применяться не только у пациенток при заболеваниях органов и тканей, чувствительных к половым гормонам (эндометрий, молочные железы, костная ткань, сердечно-сосудистая система). Прогестин диеногест – многообещающее средство в этом плане вследствие его особенностей: селективное прогестагенное действие на эндометрий, низкая антигонадотропная активность, антиандрогенное действие, отсутствие токсичности и потенциальной канцерогенности в отношении печени, а также возможная антипролиферативная активность в отношении ткани молочных желез.

Препараты, в состав которых входит Диеногест (DIENOGEST):

Жанин (JEANINE) - Jenapharm (Германия)
джес

Литература

1. Справочник ВИДАЛЬ-2017. 23-е изд., перераб., испр. и доп., — М.: Видаль Рус, 2017. — 1238 с.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средсва / М.Д. Машковский. — 16-е изд., перераб., испр. и доп.— М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2017.— 1216 с.

3. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология. Национальное руководство / Ю.Б. Белоусов, В.Г. Кукес, В.К. Лепахин, В.И. Петров. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. —976 с.

4. Бороян Р.Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов / Р.Г. Бороян.— М.: Практическая Медицина, 2008. —169 с.

5. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии / Е.М.Вихляева. — М.: МИА, 2006. —784 с.

6. Прилепская В.Н. Гормональная контрацепция. Клинические лекции / В.Н. Прилепская. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. —256 с.

7. Сметник В.П. Эстрогены / В.П. Сметник.— М.: Практическая Медицина, 2012. —176 с.

8. Манухин И.Б. Гинекологическая эндокринология. Клинические лекции / И. Б. Манухин, Л. Г. Тумилович, М. А. Геворкян, Е. И. Манухина — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. —304 с.